8-羥基喹啉及其衍生物是一類具有芳香雜環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物，因分子中含有的羥基、喹啉環(huán)等活性基團(tuán)，可通過與金屬離子螯合、調(diào)控生物酶活性、干預(yù)炎癥信號(hào)通路等方式發(fā)揮生物學(xué)活性。近年來，其抗炎活性及作用機(jī)制的研究逐漸成為熱點(diǎn)，為新型抗炎藥物的研發(fā)提供了重要思路。

一、抗炎活性表現(xiàn)

8-羥基喹啉衍生物的抗炎活性主要體現(xiàn)在對(duì)急慢性炎癥模型的干預(yù)效果上，其活性強(qiáng)度與化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾密切相關(guān)：

急性炎癥的抑制作用：在角叉菜膠誘導(dǎo)的小鼠足腫脹模型、脂多糖（LPS）刺激的巨噬細(xì)胞炎癥模型中，多種8-羥基喹啉衍生物（如氯碘羥喹、羥氯喹的衍生物）可顯著降低炎癥部位的水腫程度，減少滲出液中白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫liu壞死因子-α（TNF-α）等促炎因子的釋放，且部分衍生物的抗炎活性優(yōu)于傳統(tǒng)非甾體抗炎藥（如阿司匹林）。

慢性炎癥的調(diào)節(jié)作用：對(duì)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病等慢性炎癥疾病模型，8-羥基喹啉衍生物可通過抑制炎癥細(xì)胞浸潤、減少滑膜組織增生、降低基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的表達(dá)，延緩炎癥進(jìn)程，例如，羥基喹啉-金屬配合物（如8-羥基喹啉銅、鋅配合物）在膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型中，能顯著改善關(guān)節(jié)紅腫、軟骨損傷等癥狀。

結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)聯(lián)：衍生物的抗炎活性與其取代基類型密切相關(guān)。在喹啉環(huán)的5位或7位引入鹵素（如氯、碘）、烷基或芳香基，可增強(qiáng)其脂溶性，提高細(xì)胞膜穿透性，從而增強(qiáng)抗炎效果；而與金屬離子（如Cu²⁺、Zn²⁺、Fe³⁺）形成的配合物，因金屬離子的螯合作用可進(jìn)一步放大抗炎活性，其機(jī)制可能與金屬離子參與的氧化還原調(diào)節(jié)有關(guān)。

二、抗炎作用機(jī)制

8-羥基喹啉衍生物的抗炎機(jī)制涉及多個(gè)信號(hào)通路和分子靶點(diǎn)，主要通過以下途徑發(fā)揮作用：

1. 抑制核因子-κB（NF-κB）信號(hào)通路的激活

NF-κB是調(diào)控促炎因子（IL-6、TNF-α、IL-1β）表達(dá)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，在炎癥反應(yīng)中起核心作用。8-羥基喹啉衍生物可通過兩種方式抑制NF-κB的激活：

直接作用于NF-κB的抑制蛋白IκBα，阻止其磷酸化和降解，從而抑制NF-κB從細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞核的轉(zhuǎn)移，減少促炎基因的轉(zhuǎn)錄；

螯合細(xì)胞內(nèi)的鋅離子（Zn²⁺），而Zn²⁺是NF-κB與DNA結(jié)合的必需離子，其缺失可降低NF-κB的DNA結(jié)合活性，進(jìn)而抑制下游炎癥因子的釋放。

2. 調(diào)控氧化應(yīng)激與活性氧（ROS）水平

炎癥過程中，巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生大量ROS，ROS積累可進(jìn)一步激活炎癥信號(hào)通路并造成組織損傷。8-羥基喹啉衍生物因具有酚羥基結(jié)構(gòu)，可通過以下方式調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激：

作為抗氧化劑直接清除ROS（如超氧陰離子、過氧化氫），其酚羥基可提供氫原子，中和自由基，減少脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物（如丙二醛）的生成；

抑制NADPH氧化酶（NOX）的活性，NOX是細(xì)胞內(nèi)ROS產(chǎn)生的主要酶類，衍生物可通過與NOX的活性中心結(jié)合（如競爭性結(jié)合鐵離子），降低其催化活性，從源頭減少ROS的生成。

3. 干預(yù)炎癥相關(guān)酶的活性

環(huán)氧化酶（COX）的抑制：COX-1和COX-2是花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素（炎癥介質(zhì)）的關(guān)鍵酶，部分8-羥基喹啉衍生物可競爭性結(jié)合COX的活性位點(diǎn)，尤其是對(duì)COX-2的選擇性抑制（減少胃腸道副作用），降低前列腺素E₂（PGE₂）的合成；

髓過氧化物酶（MPO）的抑制：MPO主要存在于中性粒細(xì)胞中，可催化產(chǎn)生具有強(qiáng)氧化性的次氯酸，加劇炎癥損傷。8-羥基喹啉衍生物可通過螯合MPO活性中心的鐵離子，抑制其酶活性，減少次氯酸介導(dǎo)的組織氧化損傷。

4. 調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能

抑制巨噬細(xì)胞的活化：8-羥基喹啉衍生物可減少巨噬細(xì)胞表面Toll樣受體4（TLR4）的表達(dá)，阻斷LPS與TLR4的結(jié)合，從而抑制下游炎癥信號(hào)的傳導(dǎo)；

減少中性粒細(xì)胞浸潤：通過降低炎癥部位趨化因子（如CXCL8）的濃度，抑制中性粒細(xì)胞向炎癥灶的遷移，減輕炎癥反應(yīng)的級(jí)聯(lián)放大。

三、研究展望與挑戰(zhàn)

8-羥基喹啉衍生物憑借多靶點(diǎn)、高活性的抗炎特性，在炎癥相關(guān)疾病的處理中展現(xiàn)出潛力，但其臨床應(yīng)用仍面臨挑戰(zhàn)：

部分衍生物存在細(xì)胞毒性（如對(duì)肝臟、腎臟的毒性），需通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化（如引入親水性基團(tuán)）降低毒性；

金屬配合物的穩(wěn)定性和生物利用度有待提高，需結(jié)合藥物遞送系統(tǒng)（如納米載體）改善其體內(nèi)分布；

作用機(jī)制的多靶點(diǎn)交叉效應(yīng)尚未完全闡明，需通過基因敲除、蛋白質(zhì)組學(xué)等技術(shù)進(jìn)一步解析其分子網(wǎng)絡(luò)。

未來研究可聚焦于構(gòu)效關(guān)系的精準(zhǔn)設(shè)計(jì)，結(jié)合計(jì)算機(jī)輔助藥物篩選，開發(fā)高選擇性、低毒性的 8 - 羥基喹啉衍生物，為炎癥疾病的處理提供新的候選藥物。

本文來源于黃驊市信諾立興精細(xì)化工股份有限公司官網(wǎng) http://www.szjiaxin.com.cn/